Machen unsere Gene uns schlau? Über die molekularen Grundlagen der Intelligenz

Viele Gene mit kleinen Effekten

Das letztendliche Ziel der molekulargenetischen Intelligenzforschung sollte es sein, genau diese neurobiologischen Pfade aufzuklären, die über verschiedene Betrachtungsebenen zwischen genetischen Unterschieden auf der einen und kognitiven Leistungsunterschieden auf der anderen Seite vermittelt (siehe Abbildung 2). Dazu ist es aber zunächst notwendig, genetische Varianten zu identifizieren, die in einem verlässlichen Zusammenhang mit der Intelligenz stehen. Doch nach wie vielen SNPs suchen wir überhaupt? Diese Frage ist nicht einfach zu beantworten, allerdings lässt sich aus einer genaueren Betrachtung der Verteilung des Merkmals „Intelligenz“ in der Bevölkerung der Schluss ziehen, dass eine Vielzahl von SNPs beteiligt sein müssen. Abbildung 3 zeigt die typische glockenförmige Verteilung, die man erhält, wenn man die Häufigkeit von verschiedenen Intelligenzausprägungen untersucht: Sehr viele Individuen haben eine mittlere Ausprägung, einige Individuen eine hohe oder niedrige und nur sehr wenige eine extreme Ausprägung. Da die Hälfte der Unterschiede im Merkmal Intelligenz auf genetische Faktoren zurückzuführen ist, würde bei der Beteiligung nur einer Genvariante keine glockenförmige Verteilung mit einem Gipfel in der Mitte, sondern eine Verteilung mit zwei Gipfeln zu erwarten sein: Der weiter links gelegene Gipfel würde Menschen vereinen, die ein Allel tragen, das zu einer geringeren Merkmalsausprägung führt, während der weiter rechts gelegene Gipfel Menschen vereinen würde, die ein Allel tragen, das die Intelligenz fördert (siehe Montag & Reuter, 2014). Je mehr SNPs zu Intelligenzunterschieden beitragen, desto geringer fällt natürlich der Beitrag eines einzelnen SNPs aus. Schätzungen gehen davon aus, dass der Beitrag eines einzelnen SNPs zu den Gesamtunterschieden zwischen Menschen unter 1 % liegt (Plomin, Kennedy & Craig, 2006). Dies bedeutet, dass es kein einzelnes „Intelligenzgen“ gibt, sondern genetisch bedingte Unterschiede im Merkmal Intelligenz von einer Vielzahl von Genen verantwortet werden.

Aus der Forschung zu anderen gAbbildung 3: Glockenförmige Verteilung des Merkmals “Intelligenz” (ausgedrückt als Intelligenzquotient) in der Bevölkerung. © Sebastian Markettlockenförmig verteilten Merkmalen wie beispielsweise Körpergröße ist bekannt, dass bei Vorliegen einer Genvariante, die in einem begründbaren Zusammenhang zum interessierenden Merkmal steht, die Ausprägung des Merkmals leicht erhöht ist (Plomin et al., 2006). Daher ist es nicht notwendig, spezielle Versuchspersonen zu selektieren, um die Genome besonders hoch- und niedrigintelligenter Individuen zu vergleichen. Es reicht aus, in einer hinreichend großen Personenzahl die Intelligenzausprägung von TrägerInnen verschiedener Allele eines SNPs zu vergleichen. Eine Vielzahl von Studien hat in den letzten Jahren versucht, mit einem solchen Studiendesign den Zusammenhang zwischen Intelligenz und SNPs auf verschiedenen Genen herzustellen, die aufgrund ihrer neurobiologischen Relevanz ausgewählt wurden. Diese Studien lieferten zwar mitunter Hinweise auf einzelne SNPs, allerdings konnte keines der Ergebnisse in weiteren Studien bestätigt werden (Deary, Johnson & Houlihan, 2009). Mögliche Gründe für diese negativen Befunde könnten darin liegen, dass zu wenige Versuchspersonen in den Studien untersucht wurden, um verlässliche Befunde zu erzielen, oder dass die falschen Kandidatengene ausgewählt wurden.

Genomweite Suche

Der technologische Fortschritt in den Lebenswissenschaften hat es in den letzten Jahren möglich und erschwinglich gemacht, das gesamte Genom nach Varianten zu durchsuchen, die statistisch zu einer Veränderung im Erscheinungsbild der Intelligenz führen. Davies et al. (2011) nutzen in einer groß angelegten Studie mit insgesamt 3 511 VersuchsteilnehmerInnen diese Technik und analysierten den Einfluss von beinahe 600 000 geläufigen SNPs auf Intelligenz. Doch auch in dieser Studie konnte für keine der untersuchten Varianten einzeln ein verlässlicher Zusammenhang gefunden werden. Das Problem einer solchen genomweiten Assoziationsstudie ist allerdings, dass sehr viele statistische Zusammenhänge zwischen einzelnen SNPs und dem interessierenden Merkmal betrachtet werden. Durch die riesige Zahl an untersuchten Zusammenhängen kann es durch Zufall zu vermeintlichen Befunden kommen, die sich in weiteren Untersuchungen nicht bestätigen lassen. Dies lässt sich an einer einfachen Analogie nachvollziehen: Wenn 600 000 Fußballspieler zum Elfmeterschießen antreten, können vereinzelt auch schlechte Elfmeterschützen vom Punkt erfolgreich sein und dann fälschlicherweise als sichere Schützen klassifiziert werden. Aus diesem Grund müssen die Ergebnisse zufallskorrigiert werden. Dies kann allerdings dazu führen, dass tatsächliche Zusammenhänge übersehen werden, da lediglich die stärksten Zusammenhänge zum interessierenden Merkmal aufgespürt werden können. Um in unserer Analogie zu bleiben: Es könnte festgelegt werden, dass nur Fußballer, die mindestens 50 Elfmeter verwandeln, als gute Elfmeterschützen klassifiziert werden, um zu verhindern, dass schlechte Schützen fälschlich ausgewählt werden. Dies bringt aber die Gefahr mit sich, dass auch manch guter Schütze nicht ausgewählt wird, weil 50 verwandelte Elfmeter eine echte Herausforderung sind. Um dieses Problem zu umgehen, bedienten sich die AutorInnen eines statistischen Tricks: Sie berechneten ein Modell, dass es ermöglicht, die Intelligenzausprägung der ProbandInnen aus allen SNPs simultan vorherzusagen. Diese Methode erlaubt zwar keinen Rückschluss mehr auf einzelne Varianten oder einzelne Gene, kann allerdings Auskunft darüber geben, ob irgendwelche der untersuchten SNPs mit dem Merkmal assoziiert sind. Diese Analyse ergab, dass 40 % der beobachteten Intelligenzunterschiede in der Stichprobe auf Basis der untersuchten SNPs vorhergesagt werden konnten. Diese Vorhersage erklärt zwar nicht den Gesamtbeitrag genetischer Faktoren von ca. 50 % (Plomin, Owen & McGuffin, 1994). Doch immerhin konnte bestätigt werden, dass häufig vorkommenden genetischen Varianten mit dem Großteil des genetischen Anteils am Merkmal Intelligenz assoziiert sind, auch wenn ihre genaue Identität im Dunkeln bleibt. Für den nicht erklärten genetischen Beitrag zur Intelligenz bestehen mindestens zwei Möglichkeiten (Gibson, 2012): So könnte es sein, dass seltene genetische Varianten, die in genomweiten Assoziationsstudien nicht berücksichtigt werden, ebenfalls ihren Beitrag leisten. Eine andere Möglichkeit wäre die Abhängigkeit einzelner genetischer Effekte von Umwelteinflüssen oder von Wechselwirkungen mit anderen Genvarianten. Dies würde dazu führen, dass einzelne SNPs nur dann einen Beitrag zur Intelligenz liefern, wenn bestimmte Rahmenbedingungen erfüllt sind. Da diese Rahmenbedingungen für verschiedene Menschen anders sein können, ist es schwierig, solche Effekte mit dem verwendeten Studiendesign aufzuspüren.

Eine aktuelle Studie (Benyamin et al., 2014) konnte den Befund von Davies und KollegInnen in einer Stichprobe von fast 18 000 Kindern bestätigten. Doch auch hier konnte nicht der gesamte genetische Anteil durch geläufige SNPs erklärt werden. Allerdings konnten die AutorInnen in dieser großen Stichprobe Genvarianten auf dem FNBP1L-Gen identifizieren, die in einem verlässlichen Zusammenhang zu allgemeinen kognitiven Funktionen zu stehen scheinen. Hinweise auf eine mögliche Rolle dieses Gens für Intelligenz hatte es schon in vorangegangen Studien gegeben, allerdings stand eine unabhängige Bestätigung noch aus. Das FNBP1L-Gen stellt den Bauplan für Eiweißmoleküle, die eine Rolle bei der Formgebung von Nervenzellen spielen. Ein genaues Erklärungsmodel für den Zusammenhang mit Intelligenz ist allerdings noch unbekannt.

Die Suche geht weiter

Wo stehen wir bei der Suche nach den molekularen Grundlagen der Intelligenz und wie soll die Suche weitergehen? Die Tatsache, dass bis jetzt keine – vielleicht mit Ausnahme von FNBP1L – verlässliche Assoziation zwischen einzelnen Genvarianten und Maßen allgemeiner kognitiver Fähigkeiten gefunden wurde, ist ernüchternd und zeigt, dass wir noch relativ am Anfang der Suche stehen. Allerdings konnten insbesondere die aktuellen genomweiten Assoziationsstudien zeigen, dass die Antwort auf die Frage nach den molekularen Grundlagen zum Großteil in geläufigen Varianten zu finden ist. Allerdings sind sehr viele Varianten mit jeweils sehr kleiner Vorhersagekraft beteiligt. Es besteht Grund für verhaltenen Optimismus, dass auf Grundlage dieser Pionierarbeiten mit größeren Stichproben und sensitiveren Statistiken genau jene Genvarianten aufgespürt werden. Des Weiteren stellen SNPs die vielleicht häufigste, aber nicht einzige Art genetischer Unterschiede dar. So werden in neuester Zeit auch beispielsweise strukturelle Unterschiede in der DNA, die mehr als eine Nukleobase betreffen, betrachtet. Diese sogenannten Kopierzahlvariationen können aus der Wiederholung oder Aussparung längerer Sequenzen aus Nukleobasen bestehen und tragen neuesten Schätzungen zufolge wesentlich zur genetischen Vielfalt bei.

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